材料和方法
01、数据来源和研究人群
本研究数据来源于上海长海医院科研服务平台数据库。该数据库收集来自全国31省市192所医院电子病历信息。每名患者的可用信息包含患者人口学特征、医院特征、出入院诊断、医嘱用药、检查检验、收费情况等。根据国际疾病分类ICD-10编码，统计192家医院-急性胰腺炎（ICD-10:K85）患者数据，主要纳入标准为：2015.01.01-2017.06.30出院且诊断包含急性胰腺炎（K85）的住院患者。主要排除标准为：1. 住院天数<3天的患者；2. 年龄<18岁或>100岁的患者；3. 具有住院关键信息（包含年龄、诊断、用药信息、收费记录）任意一项缺失的患者；4. 诊断ICD-10代码与诊断文字信息前后矛盾的患者；5. 收治患者人数小于10的医院。（详见图1）
02、研究变量
此次研究纳入的变量包含人口学特征（年龄，性别，婚姻状况），医疗服务情况（医院等级，护理等级，医保类型，医院地理区域），胰酶抑制剂的使用，慢性合并症和手术等级。其中，医院等级分为三甲、三乙和二甲。医保类型包括社会基本医疗保险、特殊医疗、商业保险和自费。根据医院所在省份将地理区域划分为华北、华东、华中、华南、西南、西北和东北。合并症评估采用查尔森合并症指数[5]，查尔森合并症指数（CCI）被证明可与ICD-10代码相关联[6]，并广泛用于慢性合并症严重程度的评价[7, 8]。
03、急性胰腺炎胰酶抑制剂的治疗评价
本研究中选取的胰酶抑制剂药物为乌司他丁、生长抑素、奥曲肽和加贝酯，均为目前国内该类药物的主要应用品种。药物使用定义为研究时间段内患者收费信息中至少包含一条药品收费记录。
此次研究还对药物单一使用及联合应用进行了考查，联合使用药物定义为同一名患者在住院期间有两种或两种以上药品的收费记录。为了描述不同药物之间的用药模式，研究采用限定日剂量（DDD），根据公式
药物使用强度=研究时间段内某药物DDDs*100 / 住院总人天数
比较各药物使用情况，限定日剂量由WHO官网或者药物使用说明书得到。生长抑素、奥曲肽、乌司他丁、加贝酯的DDD值分别为6mg、0.7mg、30万单位、0.3g。
04统计学分析
患者基线由人口学特征、医疗服务情况、药物使用、合并症指数、手术等级等构成。分析急性胰腺炎患者的住院总费用，住院日均费用，药品费用，住院天数等医疗资源使用现状。分别对比不同特征患者的胰酶抑制剂使用比例，并比较用药组和非用药组的特征。统计单一用药和联合用药不同药物组合的比例。用药物使用强度对不同药物使用情况进行比较。研究中比较组间率的差异采用卡方检验，观察组间率的趋势采用Cochran-Armitage 趋势检验。P<0.05表示差异有统计学意义。本研究所有分析过程（包括数据清洗、整理、质检、统计、分析等）都使用SAS 9.4(SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)完成。
结果
01、研究人群的基本特征
共有34654例急性胰腺炎患者被纳入统计（图1）。患者平均年龄为49.9±16.5岁，男性占63.0%，三甲医院患者占了78.8%。在所有地区中华北，西南，华东的患者占据了多数，依次为25.8%，21.9%，21.1%；已婚人数占91.9%；医保类型为社会基本医疗保险的占60.3%，患者自费的占30.4%。药物使用方面，生长抑素、奥曲肽、乌司他丁、加贝酯四种药物的使用人数分别为16750(48.33%)、19148(55.25%)、10939(31.57%)、8125(23.45%)。患者的临床特征中，合并症评分以0分、1分、2分的患者为主，分别为26534(76.57%)、5606(16.18%)、1111(3.21%)；手术患者和非手术患者比例分别为20.2%和79.8%，而患者手术等级执行一级、二级、三级、四级手术人数分别为1073(3.1%)、2368(6.8%)、1613(4.7%)、1950(5.6%)（详见表1）。
图1. 研究对象入排流程图
表1. 2015-01-01-2017-06-30急性胰腺炎住院患者基线特征描述
02、医疗资源使用和成本
本次研究纳入患者的平均住院天数为12.1天，中位数为10天。医疗成本方面，患者总住院平均费用为29450.8元，中位数为17241元；住院日均费用平均为2271.4元，中位数为1795.2元；住院患者药品费用即患者住院期间使用的所有类型药品的总费用（以出院结算为准），平均为16834.6元，中位数为10362.9元。（详见表2）
表2. 2015-01-01至2017-06-30急性胰腺炎胰酶抑制剂使用患者医疗资源和医疗成本
03、胰酶抑制剂用药人群特征
用药人群的人口学特征、临床特征和医疗服务特点如表3所示。乌司他丁和奥曲肽的使用随年龄增长分别具有递减和递增的趋势(P<0.01)；男性(32.3%)使用乌司他丁的比例高于女性（30.4%）(P<0.01)；乌司他丁和奥曲肽倾向于在高等级医院使用，而加贝酯使用更偏向于低等级医院。乌司他丁和奥曲肽在已婚人群中使用较多，加贝酯则在未婚患者中使用更多。临床特征方面，除加贝酯外，患者接受**别的护理同时更倾向于使用胰酶抑制剂，且随护理等级增加表现出递增趋势(P<0.01)。另外，乌司他丁和生长抑素倾向于合并严重基础疾病的患者，而加贝酯多应用于轻合并症患者。
表3. 胰酶抑制剂用药人群基线特征比较
*：P值由卡方检验得到；†：P值由Cochran-Armitage 趋势检验得到。
简单手术：手术分级为一级或二级；复杂手术：手术分级为三级或四级。
04、用药人群与非用药人群比较
如表4所示，使用胰酶抑制药患者入住三乙医院患者显著多于不使用胰酶抑制药患者，而入住三甲医院的患者则相对较少（P<0.01）；胰酶抑制剂使用患者的保险覆盖比例，包括社会基本医疗保险和商业保险，均大于不使用患者，且差异有统计学意义；高等级护理状态和ICU患者更多见于使用胰酶抑制药患者（P<0.01）；而执行相对复杂手术更多见于胰酶抑制剂使用患者。
表4. 使用胰酶抑制药和不使用胰酶抑制剂药的比较
*：P值由卡方检验得到；†：P值由Cochran-Armitage 趋势检验得到。
简单手术：手术分级为一级或二级；复杂手术：手术分级为三级或四级。
05、胰酶抑制剂的用药评估
如表5所示，单用一种胰酶抑制药、两种药物联用的患者人数分别为14539（42.0%）、10408（30.0%）。单药方案中，使用患者人数最多的药物是奥曲肽，占所有患者的23.1%；两种药物联用的方案中，最常用的是“乌司他丁+奥曲肽”，患者人数占9.4%；重复使用同类型抑制胰酶分泌药或者抑制胰酶活性药的不合理用药方案占总患者人数的20.02%，其中患者例数最多的为方案“生长抑素+奥曲肽（5.1%）”。乌司他丁、生长抑素和奥曲肽三种胰酶抑制剂的药物使用强度均显著高于加贝酯（图2）。
表5. 胰酶抑制药不同用药方案人数
图2. 胰酶抑制药用药强度比较；药品用药强度=(药品DDDs*100)/收治患者人天数
讨论
研究表明，急性胰腺炎发病多集中在已婚青壮年男性，发病平均年龄49.9岁；男性患者居多，男女发病比例约为1.7：1；急性胰腺炎患者多就诊于三甲医院，大部分具有社会基本医疗保险。发病年龄和以往报道的同类型研究相似，患者中男性比例略高于国外，同国内其他研究相当[9-12]。
结果显示，国内急性胰腺炎患者的平均住院天数为12.1天，中位数为10天，均数高于美国急性胰腺炎患者（4.9天）[13]，略高于国内其他单中心，小样本研究结果（住院天数中位数9天）[14]；平均住院费用为29450.8元，低于国内其他小范围研究结果（约4万-5万元）[14,15]。2017中国卫生统计年鉴显示，急性胰腺炎患者平均住院日为9.6天，人均医药费用为12528.8元，均低于此次研究结果，原因可能为本研究人群中三甲医院的比例较高（78.8%），患者病情相对较重。使用乌司他丁的患者住院天数和住院费用较高，原因可能为乌司他丁主要用于伴SIRS或多器官功能衰竭的危重症患者[16]；而使用加贝酯的患者住院天数和住院费用均较低，推测原因为加贝酯多用于轻症胰腺炎，仅用于改善症状和缩短病程，对于缓解并发症、提高治疗有效率或降低死亡率效果不显著[4]。
研究发现，四种胰酶抑制剂中生长抑素的使用在患者中区分不明显，处方行为较均衡，可能原因为该药物上市早、品种多，使用较普遍，疗效明确[3,4]。奥曲肽作为生长抑素类似物较多应用于老年患者，已婚患者使用多于未婚。随着护理等级提高，使用概率增高，提示使用和疾病严重程度密切相关。乌司他丁较多用于年轻患者，且男性多于女性，已婚多于未婚；在高等级护理水平和高合并症指数中应用较多，可能与该药物在重症胰腺炎患者中使用较多有关[17]，符合国内指南及有关共识中将乌司他丁早期、足量应用于中重度急性胰腺炎患者人群来控制炎症发生、防治并发症的推荐意见[18,19]。加贝酯在未婚患者，二甲医院中应用较多，推测原因为加贝酯药品限定日费用（DDC）明显低于其余胰酶抑制剂且较多用于轻症患者。
此次研究通过比较使用胰酶抑制药的患者和不使用胰酶抑制剂患者，发现医保患者更容易使用该类药物，可能原因为医保患者使用此类药物经济负担得到减轻；高护理等级，入住ICU患者容易使用，这与胰酶抑制药物常用于重症患者密切联系。并发症是影响急性胰腺炎病情的重要因素，但并没有发现其与使用此类药物使用的关联。
另外，本研究还分析了目前常用的胰酶抑制药物单用和联用的组合，方案中单用一类药物占据了多数，生长抑素和奥曲肽更倾向于单独使用，而乌司他丁更侧重于和其余药物联用，可能原因是药物联用的患者病情更严重，炎症反应更显著，而通过乌司他丁联合生长抑素类药物使用可以起到协同作用，有效减少促炎介质释放，提高抑炎介质水平，避免瀑布样级联反应[19]。乌司他丁、生长抑素和奥曲肽的药物使用患者数量均显著高于加贝酯，提示此三类药物为目前主要的胰酶抑制剂药物。另一方面，奥曲肽的药物使用比例（55.3%）高于生长抑素（48.3%）和乌司他丁（31.6%），而三者用药强度相当，通过比较用药强度值和药物使用率可以推断，生长抑素和乌司他丁在实际使用中其使用剂量会超过DDD值，通过扩大剂量来达到治疗效果，这和部分指南的推荐意见相符[18,19]。研究中还发现同类型胰酶药物的重复使用比较普遍，如生长抑素联用奥曲肽，二者同为天然生长抑素类似物，且未找到证据表明二者联用具有药效叠加的效果；所有患者中，胰酶抑制剂不合理用药的比例多达20%，有必要对此类用药行为进行干预。
本研究是国内**个急性胰腺炎中样本量达到10000例以上的药物使用研究，也是国内**个危重症领域对于某个具体药物进行的大样本真实世界研究。本项目结果将为急性胰腺炎胰酶抑制剂的应用提供有力证据。此外，研究所使用的数据库包含的信息量大，内容丰富，除了人口学特征和医疗服务特征外，其精确的用药信息可帮助得到用药处方信息和药物使用模式。
但是，研究中也存在一些局限。在数据源方面，和其他类型的大型数据库回顾性研究一样，存在ICD诊断编码和实际疾病不相符的问题，由于缺乏对患者的验证性研究使得很难确定急性胰腺炎患者诊断代码的准确性，并且研究数据库同国外同类研究相比缺失重要的基线特征，如收入水平、社会等级、BMI指数等等。数据库纳入的患者地域信息受医院分布的制约，对胰腺炎的发病地理特征无法描述。药物使用方面，各类药物的主要适应症为急性胰腺炎，但是并不能通过数据来推断所有药物都是用来治疗急性胰腺炎，例如生长抑素和奥曲肽可治疗非急性胰腺炎引起的上消化道出血，而且无药物依从性信息，药物消耗较理论值有所降低。此外，药物分组方案中，本研究并未剔除同类型药物前后交错使用的情况，统计得到的不合理使用率较实际情况会有所偏高。在临床实践中，评估胰酶抑制剂用药组和非用药组及不同用药方案之间的治疗效果对于急性胰腺炎的治疗具有重要的意义，而本次研究由于篇幅和研究目的的限制未能进行评价。此外，由于急性胰腺炎患者预后和转归受到急性胰腺炎严重程度的巨大影响，其中重症胰腺炎（SAP）和中度重症胰腺炎（MSAP）患者是胰酶抑制剂的主要目标治疗对象，而没有经过疾病分层，仅仅靠简单的整体描述很难得到全面可靠的结论，还需要后续的研究继续挖掘。
综上所述，胰酶抑制剂在国内急性胰腺炎治疗中使用率较高，被作为常规方法采用。在胰酶抑制剂各药之中，乌司他丁多用于重症患者，且常于其他胰酶抑制剂药物联合应用；奥曲肽使用最为普遍，使用患者最多；生长抑素品种最多，其使用强度**；加贝酯更倾向用于轻症患者。在胰酶抑制剂的临床使用中，需要关注同类药品重复使用的问题，可能存在不合理用药情况。
参考文献
1.中华医学会外科学分会胰腺外科学组. 急性胰腺炎诊治指南(2014) [J]. 中华外科杂志. 2015(1): 50-53.
2.姚咏明. 急危重症病理生理学[M]. 北京: 科学出版社, 2013. 814.
3.Wang G, Wen J, Wilbur RR, et al. The effect of somatostatin, ulinastatin and salvia miltiorrhiza on severe acute pancreatitis treatment[J]. Am J Med Sci. 2013, 346(5): 371-376.
4.Wang G, Liu Y, Zhou SF, et al. Effect of Somatostatin, Ulinastatin and Gabexate on the treatment of severe acute pancreatitis[J]. Am J Med Sci. 2016, 351(5): 506-512.
5.Charlson ME, Pompei P, Ales KL, et al. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation[J]. J Chronic Dis. 1987,40(5):373-383.
6.Quan H, Sundararajan V, Halfon P et al. Coding algorithms for defining comorbidities in ICD-9-CM and ICD-10 administrative data[J]. Med Care. 2005, 43(11): 1130-1139.
7.Murata A, Matsuda S, Mayumi T, et al. Multivariate analysis of factors influencing medical costs of acute pancreatitis hospitalizations based on a national administrative database[J]. Digestive and liver Disease. 2012, 44(2): 143-148.
8.Murata A, Okamoto K, Matsuda S, et al. Multivariate analysis of factors influencing length of hospitalization and medical costs of cholecystectomy for acute cholecystitis in Japan: a national database analysis[J]. Keio J Med. 2013, 62(3): 83-94.
9.Singla A, Hansen RN, Inadomi JM, et al. Incidence and outcomes of severe acute pancreatitis: a nationwide study using marketscan[J]. Gastroenterology. 2017, 152(5): S292.
10.Zhu Y, Pan X, Zeng H, et al. A Study on the etiology, severity, and mortality of 3260 patients with acute pancreatitis according to the Revised Atlanta Classification in Jiangxi, China over an 8-year period[J]. Pancreas. 2017, 46(4): 504-509.
11.Zheng Y, Zhou Z, Li H, et al. A multicenter study on etiology of acute pancreatitis in beijing during 5 years[J]. Pancreas. 2015, 44(3): 409-414.
12.Kirkegard J, Cronin-Fenton D, Heide-Jorgensen U, et al. Acute pancreatitis and pancreatic cancer risk: a nationwide matched-cohort study in Denmark[J]. Gastroenterology. 2018, 154(6): 1729-1736.
13.Krishna SG, Kamboj AK, Hart PA, et al. The changing epidemiology of acute pancreatitis hospitalizations a decade of trends and the impact of chronic pancreatitis[J]. Pancreas. 2017, 46(4): 482-488.
14.Li X, Ke L, Dong J, et al. Significantly different clinical features between hypertriglyceridemia and biliary acute pancreatitis: a retrospective study of 730 patients from a tertiary center[J]. BMC Gastroenterology. 2018, 18:89.
15.Jiang Z, Liang H, Huang Z, et al. Sham feeding with chewing gum in early stage of acute pancreatitis: a randomized clinical trial[J]. Med Sci Monit. 2017, 23: 623-630.
16.景炳文. 乌司他丁在急危重症临床应用的进展[J]. 中国危重病急救医学. 2006, 18(2): 117-120.
17.Abraham P, Rodriques J, Moulick N, et al. Efficacy and safety of intr**enous ulinastatin versus placebo along with standard supportive care in subjects with mild or severe acute pancreatitis[J]. J Assoc Physicians India. 2013, 61(8): 535-538.
18.中国急性胰腺炎诊治指南(2013年,上海) [J]. 中华消化杂志. 2013, 33(4): 217-222.
19.中国急性胰腺炎多学科诊治共识意见[J]. 临床肝胆病杂志. 2015, 31(11): 1770-1775.
