一、在回答临床实践问题前，我们先了解一下颅内感染的基础知识。
（1）如何根据CSF判断细菌感染？
CSF检查对于确认或排除细菌脑膜炎/脑炎、确认其他非细菌感染以及免疫介导性疾病是必不可少的。表1为CSF结果的解读[1]。
表1 CSF结果解读
（2）抗感染药物中枢穿透能力
不同抗感染药物的中枢穿透能力不一样，根据抗感染药物的特点，可概括为四类[2]。
1）强效中枢穿透药物
亲脂性小分子；标准剂量静脉或口服给药对中枢系统有疗效，包括氟喹诺酮类、氟康唑、伏立康唑、利福平、恶唑烷酮类、甲硝唑。
2）中效中枢穿透药物
亲水性中等大小分子；如果耐受性允许，提高静脉给药剂量对中枢系统有疗效，包括β-内酰胺类药物、阿昔洛韦、更昔洛韦、万古霉素、多西环素。
3）低效中枢穿透药物
亲水性大分子；如果没有替代选择，考虑IVT给药，包括达托霉素、粘菌素、替加环素、氨基糖苷类。
4）对中枢感染无效药物
亲水性大分子；不适合IVT给药（毒性或没有资料），包括棘白菌素类、大环内酯类。
（3）为什么要鞘内/脑室给药？
对于常规静脉注射抗生素和手术无法控制的医疗相关性脑室炎和脑膜炎，IVT或腰大池注射给药是很好的选择。药物可不通过血脑屏障直接注射到CSF中达到很高的浓度以获得更可靠的杀菌作用，还可避免静脉注射引起的全身不良反应。图1显示的为IVT及鞘内注射经典位置[3]。
一般来说， IVT的使用仅限于全身性抗菌药物失败的重症患者。但是，这一给药途径的安全性和有效性尚未经过严格的临床对照研究验证。至今，FDA尚未批准任何可常规用于IVT的抗菌药物。有文献报道IVT或鞘内注射抗生素（如多黏菌素B、多黏菌素E甲磺酸钠、庆大霉素、万古霉素）不会导致严重或不可逆的毒性反应[4]；但青霉素和头孢菌素类抗生素具有神经毒性，可诱发癫痫，不宜使用[5]。《2017年美国感染病学会医疗相关性脑室炎和脑膜炎治疗指南》[6]对于静脉注射抗生素疗效较差者，推荐IVT给药，具体剂量见下表。
表2 抗菌药物IVT给药途径的推荐剂量
二、回到临床实践具体问题，万古霉素血脑屏障渗透率、鞘内/ IVT注射时需使用多大剂量、具体怎么配制、CSF目标浓度、以及不良反应情况如何？
（1）万古霉素对血脑屏障的渗透率
目前关于万古霉素静脉给药的资料较多，但由于CSF 与血液之间以及颅内和血管内系统之间的独特差异，静脉给予万古霉素的药代动力学参数不能应用于IVT注射。
在没有脑膜炎症的情况下，万古霉素的高分子量和亲水性阻碍了其渗透入CSF[7,8]。虽然有报道脑膜炎时渗透率高达 81％，但正常或轻度感染的脑膜渗透入CSF的报道为 0％-36％[9]。一项前瞻性观察万古霉素在危重脑室炎患者的血脑屏障通透性的研究发现，在危重脑室炎患者中，万古霉素的血脑屏障通透性差，CSF /血清比率为3%[10]。指南建议将 30-60 mg/kg/天的万古霉素静脉注射用于脑膜炎和脑室炎[6]，以确保足够的脑脊液浓度。血清浓度高（AUC 高达 800 mg• h/L）和脑脊液浓度低（0.1 mg/L）的患者应考虑使用利奈唑胺，达托霉素或磺胺甲氧唑/甲氧苄氨嘧啶等替代药物[6]。
一项系统评价纳入13项研究发现[9]：无感染患者的万古霉素 CSF /血清比率为0-0.13，平均 CSF 浓度为 0.9±0.3 mg/L；脑膜炎患者的 CSF 渗透范围为 0.06-0.81，CSF谷浓度为 0.98-12.44 mg/L，83％患者获得了临床治愈。脑室炎患者的 CSF 渗透范围为为 0.05-0.17，CSF谷浓度达到 1.1-6 mg/L，全部患者治愈。这提示万古霉素 CSF与血清的比例似乎与中枢神经系统感染的临床治愈率无关，CSF万古霉素水平变异性大，不能预测临床治疗效果。
（2）万古霉素IVT给药剂量
目前尚无随机临床试验研究万古霉素IVT的给药剂量，万古霉素 IVT的剂量不像静脉注射万古霉素般依赖于年龄或体重，而是依赖于 CSF 或脑室体积。特殊情况如第四脑室发生暴发性脑室炎，需考虑CSF流动生理学，万古霉素可能没有充分到达第四脑室，其剂量可增加至每天20-30 mg IVT注射治疗[11]。
IVT抗生素的代谢受患者脑室大小、药物分布容积、CSF清除能力等因素影响，个体差异较大，至今仍无完善的给药方案。英国神经外科药物抗感染工作组根据专家经验提出，应依据脑室影像学大小决定给药剂量：侧脑室受压成缝隙状时给予5mg万古霉素、正常体积给予10mg万古霉素、脑室扩大则给予15-20mg万古霉素。另外可依据每日CSF外引流量决定用药频次：＞100mL/d（每日1次）、50-100mL/d（每2日1次）、＜50mL/d（每3日1次）。
（3）万古霉素IVT给药具体操作方法
将万古霉素直接注入脑室时需要认真考虑配方，以防止对脑组织的刺激或损伤[12]。必须注意溶液的体积、滴注速度、防腐剂、药物pH 和渗透压。考虑到药物注射到脑脊液中的潜在不良反应，临床医生必须采取保守的方法，并考虑使用之前证实是安全的制剂。在所报道的用于 IVT 给药的万古霉素制剂的研究中，万古霉素可用生理盐水或无菌注射用水稀释。目前的经验表明注射万古霉素可以使用无菌、无防腐剂的生理盐水或注射用水稀释至1-10mL 的体积。建议IVT给药时，准备不含防腐剂的万古霉素，使用不含防腐剂的 0.9％氯化钠稀释至 2.5、5 或 10 mg/mL 的溶液，具体取决于剂量[13]。其他给药方法依赖于医生的偏好包括推注或是超过几分钟缓慢输注；在输注前是否应该取出少量患者的 CSF以混合和稀释万古霉素制剂；万古霉素输注后是否必须推注2-3mL生理盐水冲洗；脑室切开术是否需要在给药后暂时夹住10-15分钟。
（4）万古霉素CSF目标谷浓度
确定致病微生物的 MIC有助于指导万古霉素剂量的调整。IDSA指南[14]建议通过计算抑制商来调整剂量，即CSF浓度除以细菌病原体MIC。在很大程度上，目标 CSF 万古霉素浓度水平仍然未知，成功治疗的** CSF 浓度与 MIC 比率也未知，但 IDSA 建议万古霉素CSF谷浓度超过 MIC的 10-20 倍。由于万古霉素微生物体的 MIC范围≤1-4mg/L，因此根据特定微生物的MIC，应维持 10-80mg/L的 CSF谷浓度[13]。
（5）IVT注射万古霉素的不良反应
IVT万古霉素尚无严重毒性的报道，除过敏外，没有发现任何禁忌症。值得注意的是，不良反应似乎与 CSF 万古霉素浓度无关。据报道万古霉素CSF谷浓度高达 812.6 mg/L时并没有明显的不良反应，其他所有CSF浓度>100mg/L的病例也是如此[9]。尽管建议对CSF异常参数、神经损伤、耳毒性、共济失调、癫痫发作和头痛进行仔细监测，但合理地使用IVT注射万古霉素似乎是安全的。
三、总结
鞘内/IVT注射万古霉素治疗脑膜炎、脑室炎和中枢神经系统相关感染似乎是安全有效的。目前**的给药方案仍不清楚， IVT注射万古霉素的剂量需要考虑中枢神经系统的病理生理学，每天5-20 mg IVT注射是一个安全有效的经验剂量，建议万古霉素CSF目标谷浓度应达到 MIC的 10-20 倍。
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